Jakou roli budou epigenetické hodiny hrát při měření a ovlivňování procesů stárnutí?
Steve Horvath nemá rád pojem „anti-aging“. Otec moderních epigenetických hodin vyvolal nový boom, který má zpomalit, zastavit a dokonce zvrátit stárnutí. Kdo zadá do vyhledávače Google pojem „anti-aging“, dostane stránky plné výsledků, které se hemží krémy proti vráskám, doplňky stravy a séry – není tedy těžké pochopit, proč se Horvath tomuto pojmu vyhýbá.
Když Horvath poprvé popsal epigenetické hodiny, vědci začali spekulovat, že změna těchto hodin by mohla zvrátit stárnutí. Pokud jsou totiž určité vzorce metylace DNA na určitých místech v buňkách v určitých tkáních těla znakem stárnutí, mohla by změna těchto vzorců nějakým způsobem stárnutí zvrátit?
Jednoduchá odpověď: Je to možné.
Horvathovy hodiny předpovídají biologický věk na základě aktivity na výběru míst metylace DNA, která regulují genovou expresi. Podobně jako u ovladače hlasitosti lze zapnutím nebo vypnutím různých míst regulovat genovou expresi nahoru nebo dolů. Jedná se o složitý proces s celkem miliony přepínacích bodů.
V Horvathově případě zjistil, že účinek 353 míst dohromady poskytuje mimořádně přesný test chronologického věku. Na základě údajů z 8 000 vzorků z 82 datových sad metylace DNA, které shromáždili jiní vědci, Horvath zkoumal vzorce metylace v 51 tkáních a typech buněk. Na základě těchto datových souborů Horvath vyvinul biomarkery založené na stárnutí a poté prokázal jejich přesnost. V praxi by dva 25letí lidé měli stejný chronologický věk, ale Horvathův test by mohl jednoho z nich určit na 20 let a druhého na 30 let na základě individuálních vzorců metylace DNA. Závěr, i když dosud neprokázaný, je zřejmý: lidé, kteří stárnou rychleji, mohou zemřít dříve a žít méně zdravě.
Jako vedoucí výzkumník na kampusu Altos Labs v San Diegu je Horvath v centru dobře financovaného závodu o zodpovězení otázek souvisejících s epigenetickými hodinami. Doufá, že tyto hodiny a další odvozeniny svých poznatků bude možné využít, i když existuje tolik možností, že jedna kariéra nestačí na to, aby je všechny prozkoumal. V současné době se soustředí na výzkum epigenetického věku jako prostředku ke zpomalení stárnutí, podporovaný 3 miliardami dolarů, které poskytli investoři Altos a tým hvězdných odborníků. Mezi ně patří nositelka Nobelovy ceny Jennifer Doudna, která se podílela na vynálezu nástroje pro úpravu genomu CRISPR, a Shinya Yamanaka, další nositel Nobelovy ceny, který objevil způsob, jak přeměnit diferencované buňky do stavu podobného kmenovým buňkám manipulací se čtyřmi genovými regulátory – dnes známými jako Yamanaka faktory.
„Skutečnost, že stárneme a vrásníme se, je opravdu problémem naší generace, který bude dříve či později vyřešen,“ říká Horvath.
Epigenetické hodiny: Pouze značka času?
Navzdory svému zjevnému potenciálu a rostoucí popularitě mají epigenetické hodiny stále několik významných nedostatků. Za prvé, je obtížné přesně určit, jak přesné jsou biologické měření věku. Podle jednoho odborníka mohou epigenetické hodiny předpovídat délku života mnohem lépe než dřívější techniky, jako je oxidační poškození nebo délka telomer. Problémem ve výzkumu dlouhověkosti však je, že studie, které mají zjistit, zda lze biologické předpovědi věku převést na skutečnou délku života, trvají desítky let. Jinými slovy: zemře 25letý člověk s biologickým věkem 30 let o pět let dříve než je průměr? Zadruhé, vědci dosud nezjistili, které změny jsou přímo způsobeny stárnutím. Je možné, že některé změny u starších lidí se vyskytují náhodně, nezávisle na věku. Jinými slovy: některé změny, které spojujeme se stárnutím, nemusí mít žádný vliv na délku nebo kvalitu našeho života. Někteří vědci se nakonec domnívají, že epigenetické hodiny jsou spíše měřítkem biologického věku, než že by ho ovlivňovaly.
Horvath je v tomto ohledu poněkud optimističtější. „Řekl bych, že existují oblasti, které jsou velmi důležité,“ říká o místech metylace DNA, která řídí jeho hodiny. „Pokud změníte správná místa, můžete buňky skutečně omladit. Netvrdím to, jen říkám, že to nikdo neví.“
Jelikož je jeho hodiny považovány za velmi spolehlivé, připojily se k nim desítky dalších, i když podle Horvatha nezáleží na tom, které hodiny se používají. Díky strojovému učení měří každé epigenetické hodiny míru metylace DNA na tolika místech, že výsledky se obvykle shodují.
Existují vylepšené verze, které se zaměřují na délku života a předpovídají mimo jiné riziko věkem podmíněných událostí, jako jsou fyzické dysfunkce, rakovina nebo Alzheimerova choroba. Mezitím byla v Altos Labs vyvinuta další hodiny druhé generace, které předpovídají věkem podmíněné nemoci a úpadek.
Existuje však jedna výhrada. Různá opatření proti stárnutí nebo omlazení – zejména ta, která se zaměřují na jediný typ tkáně – mohou mít různý vliv na různá místa metylace DNA. V těchto případech, podle Horvatha, „by se mělo velmi pečlivě zvážit, který hodiny použít“ a doufat, že i další vědci v průběhu času vyvinou stále složitější, přesnější a vysvětlitelné epigenetické hodiny, jejichž výsledky by mohly být interpretovány nejen jako spolehlivé ukazatele rychlosti stárnutí, ale také jako definitivní indikátory reakce těla na různé stresové faktory.
Zůstává jedna velká otázka. Potřebujeme individuální epigenetické hodiny pro každý systém těla? Nebo jsou lepší systémové hodiny pro všechny tkáně?
Omlazení je v naší DNA
Stárnutí je překvapivě špatně definováno. Vědci se neshodují na tom, proč stárneme nebo jak se stárnutí vyvinulo. Mezi současné teorie patří zvýšená úmrtnost, ztráta funkcí, hromadění poškození v průběhu času, pokračující vývoj, změny související s věkem nebo nyní také nárůst biologického věku měřeného epigenetickými hodinami. Ačkoli neexistuje konsenzus, všechny tyto teorie jsou platné a zdá se, že jdou ruku v ruce. Přesto musí existovat jediná důležitá vlastnost, která definuje stárnutí, ale v současné době neexistuje shoda ohledně toho, která to je.
Každý druh zásahu prodlužujícího život vyžaduje možnost měření omlazení. Dosud nebylo zjištěno, který epigenetický hodiny jsou nejvhodnější pro měření zvrácení procesu stárnutí. Hodiny byly v zásadě vyvinuty pro měření přechodu od mládí ke stáří, ale přechod od stáří k mládí není nutně stejný.
Epigenetické hodiny jako testovací koncové body
Epigenetické hodiny jsou i nadále účinným nástrojem ve vědě o omlazení. Podle názoru vědců jsou v krátkodobém horizontu nejvhodnější jako měřicí nástroj, jako druh epigenetického měřítka, pomocí kterého lze zjistit, zda jsou jiné intervence úspěšné. Ačkoli stále existují otevřené otázky ohledně toho, jak definujeme stárnutí, jak měříme omlazení a jak by se to mohlo ekonomicky rozvinout , epigenetické hodiny jsou „skutečnou revolucí“, říká harvardský biomedicínský výzkumník Vadim Gladyshev a nazývá Horvatha „hrdinou“. Dodává, že hodiny představují velký pokrok v kvantifikaci složitého procesu stárnutí.
Ve výzkumu stárnutí u lidí by epigenetické hodiny mohly pomoci kvantifikovat účinnost léčby, zatímco subjekty výzkumu jsou ještě naživu. Jinými slovy: pokud budou epigenetické hodiny natolik vyspělé, že je FDA nebo EMA přijme jako náhradní koncový bod, mohli by vědci prokázat účinnost léku během několika měsíců měřením metylace – místo toho, aby čekali roky, aby zjistili, jak lék ovlivňuje přežití. Výzkum dlouhověkosti by mohl postupovat rychleji a již by nebyl závislý na smrti jako primárním koncovém bodu.
Částečné buněčné přeprogramování
Jednou z nejslibnějších – a potenciálně nejnebezpečnějších – terapií, které by mohly využívat epigenetické hodiny, je částečné přeprogramování buněk. Tato technika je trochu jako zkrocení divokého koně. Pokud se podaří zvíře uklidnit na dost dlouho, aby se na něj dalo nasednout, může vás čekat divoká jízda.
Yamanaka faktory jsou čtyři specifické proteiny, které regulují transkripci nebo expresi čtyř specifických genů. Výzkumník kmenových buněk (a pozdější nositel Nobelovy ceny) Shinya Yamanaka objevil, že změna těchto čtyř proteinů může přeměnit diferencovanou buňku, jako je například svalová, jaterní nebo ledvinová buňka, na zcela nediferencovanou buňku podobnou embryonální kmenové buňce. Nazývají se indukované pluripotentní kmenové buňky.
Stejně jako jiné epigenetické průlomy mají i indukované pluripotentní kmenové buňky jednu nevýhodu: jsou velmi, velmi dobré v tvorbě ošklivých, rakovinných nádorů, takzvaných teratomů. Podobně jako embryonální kmenové buňky mají indukované pluripotentní kmenové buňky potenciál diferencovat se a stát se čímkoli.
„Problém s kmenovými buňkami je, že je vytrháváte z kontextu a odstraňujete kontrolu, zpětnovazebný mechanismus,“ říká Horvath. Výsledkem je „chaos, chaotický růst“. To znamená vysokou míru rakoviny, což představuje velké bezpečnostní riziko.
Vědci však dosáhli dalšího průlomu. Ukázalo se, že specializované buňky lze částečně vrátit zpět. Tímto procesem se buňky vrátí do mladšího stavu, který zabraňuje dediferenciaci, takže riziko rakoviny je nižší. Díky epigenetickým hodinám mají vědci – i když nedokonalé – měřítko toho, jak dobře tato částečná reprogramace funguje. I když je tato technologie ještě v plenkách, u myší a žab se ukázala jako slibná.
Záhada stárnutí
A je tu ještě jedna poslední výhrada, kterou Horvath uvádí, jakýsi vědecký dilema. „Otázkou je, proč stárneme. No, možná to má smysl, a to zabránit zhoubné přeměně n . Možná stárneme, abychom potlačili riziko rakoviny. A když to obrátíte, možná dokonce zvýšíte riziko rakoviny.“
Horvathovy výzkumné výsledky byly citovány téměř 90 000krát. A zdá se, že ani své kolegy nepovažuje za konkurenty, ale za zástupce společné mise: zjistit, jaké místo mohou epigenetické hodiny zaujmout v závodě o delší a zdravější život. Aniž by je chtěl řadit do žebříčku, jsou pro něj nejdůležitějšími hlavními kandidáty na omlazení: přerušená buněčná reprogramace pomocí Yamanaka faktorů; senolytické léky, které odstraňují „senescentní“ buňky, které neumírají, když by měly; léky, které napodobují účinky kalorické restrikce; autofagie, při které se odstraňují poškozené proteiny; a parabióza, spojení oběhového systému dvou organismů.
V současné době Horvath pracuje s velkorysým novým financováním v odvážné nové oblasti a je doslova jako dítě v cukrárně, kterou sám vytvořil.