¿Qué papel desempeñarán los relojes epigenéticos en la medición y la intervención en los procesos de envejecimiento?
A Steve Horvath no le gusta el término «antienvejecimiento». El padre de los relojes epigenéticos modernos ha desencadenado un nuevo boom destinado a ralentizar, detener e incluso revertir el envejecimiento. Si se busca en Google el término «antienvejecimiento», se obtienen páginas y páginas de resultados repletos de cremas antiarrugas, suplementos alimenticios y sérums, por lo que no es difícil entender por qué Horvath rehúye este término.
Cuando Horvath describió por primera vez los relojes epigenéticos, los científicos comenzaron a especular que un cambio en estos relojes podría revertir el envejecimiento. Porque si ciertos patrones de metilación del ADN en determinados lugares de las células de ciertos tejidos del cuerpo son signos de envejecimiento, ¿podría un cambio en estos patrones revertir de alguna manera el envejecimiento?
La respuesta sencilla es: sí, es posible.
El reloj de Horvath predice la edad biológica basándose en la actividad de una selección de sitios de metilación del ADN que regulan la expresión génica. De forma similar a un control de volumen, la expresión génica puede regularse al alza o a la baja activando o desactivando diferentes sitios. Se trata de un proceso complejo con un total de millones de puntos de conmutación.
En el caso de Horvath, descubrió que el efecto combinado de 353 sitios proporciona una prueba excepcionalmente precisa de la edad cronológica. Utilizando datos de 8000 muestras de 82 conjuntos de datos de metilación del ADN recopilados por otros investigadores, Horvath examinó los patrones de metilación en 51 tejidos y tipos de células. A partir de estos registros, Horvath desarrolló un reloj del envejecimiento basado en biomarcadores y luego demostró su precisión. En la práctica, dos personas de 25 años tendrían la misma edad cronológica, pero el reloj de Horvath podría estimar que una tiene 20 años y la otra 30, basándose en los patrones individuales de metilación del ADN. La conclusión, aunque aún no se ha demostrado, es obvia: las personas que envejecen más rápido podrían morir antes y vivir con menos salud.
Como investigador principal en el campus de Altos Labs en San Diego, Horvath se encuentra en el centro de una carrera bien financiada para responder a preguntas relacionadas con los relojes epigenéticos. Espera poder aprovechar estos relojes y otras ramificaciones de sus hallazgos, aunque hay tantas posibilidades que una carrera profesional no es suficiente para investigarlas todas. Por el momento, se centra en investigar la edad epigenética como medio para ralentizar el envejecimiento, con el apoyo de los 3000 millones de dólares que han aportado los inversores de Altos y un equipo de estrellas. Entre ellos se encuentran la premio Nobel Jennifer Doudna, coinventora de la herramienta de edición del genoma CRISPR, y Shinya Yamanaka, otro premio Nobel que descubrió una forma de convertir células diferenciadas en un estado similar al de las células madre manipulando cuatro reguladores genéticos, hoy conocidos como factores Yamanaka.
«El hecho de que envejecemos y nos salen arrugas es realmente un problema de nuestra generación que tarde o temprano se resolverá», afirma Horvath
Relojes epigenéticos: ¿solo una marca del tiempo?
A pesar de su evidente potencial y su creciente popularidad, los relojes epigenéticos aún presentan algunas deficiencias notables. En primer lugar, es difícil determinar con exactitud la precisión de las mediciones biológicas de la edad. Según un experto, los relojes epigenéticos pueden predecir la esperanza de vida mucho mejor que técnicas anteriores, como el daño oxidativo o la longitud de los telómeros. Sin embargo, el problema de la investigación sobre la longevidad es que los estudios destinados a determinar si las predicciones de la edad biológica se pueden trasladar a la esperanza de vida real tardan décadas en completarse. En otras palabras, ¿una persona de 25 años con una edad biológica de 30 años morirá cinco años antes que la media? En segundo lugar, los científicos aún no han descubierto qué cambios son causados directamente por el envejecimiento. Es posible que, independientemente de la edad, algunos cambios en las personas mayores se produzcan por casualidad. En otras palabras: algunos cambios que asociamos con el envejecimiento pueden no tener ningún efecto sobre la duración o la calidad de nuestra vida. Por último, algunos científicos sospechan que los relojes epigenéticos son más una medida de la edad biológica que un factor que la influye.
Horvath es algo más optimista al respecto. «Yo diría que hay áreas que son muy importantes», afirma en referencia a los sitios de metilación del ADN que controlan su reloj. «Si se modifican los sitios adecuados, se pueden rejuvenecer las células. No lo afirmo, solo digo que nadie lo sabe».
Dado que su reloj se considera extremadamente fiable, se le han sumado docenas más, aunque, según Horvath, no importa qué reloj se utilice. Gracias al aprendizaje automático, cada reloj epigenético mide las tasas de metilación del ADN en tantos sitios que los resultados suelen coincidir.
Existen versiones mejoradas que se centran en la duración de la salud y predicen, entre otras cosas, el riesgo de eventos relacionados con la edad, como disfunciones físicas, cáncer o Alzheimer. Mientras tanto, Altos Labs ha desarrollado otro reloj de segunda generación que predice las enfermedades y el deterioro relacionados con la edad.
Sin embargo, hay una salvedad. Las diferentes medidas antienvejecimiento o rejuvenecedoras, especialmente las que se dirigen a un solo tipo de tejido, pueden tener efectos diferentes en los distintos puntos de metilación del ADN. En estos casos, según Horvath, «hay que pensar muy bien qué reloj se utiliza» y esperar que, con el tiempo, otros científicos desarrollen relojes epigenéticos cada vez más complejos, precisos y explicables, cuyos resultados puedan interpretarse no solo como indicadores fiables de la velocidad del envejecimiento, sino también como indicios definitivos de la respuesta del organismo a diversos factores de estrés.
Queda una gran pregunta por responder. ¿Necesitamos relojes epigenéticos individuales para cada sistema corporal? ¿O es mejor un reloj sistémico que abarque todos los tejidos?
El rejuvenecimiento está en nuestro ADN
El envejecimiento está sorprendentemente mal definido. Los científicos no se ponen de acuerdo sobre por qué envejecemos o cómo ha evolucionado el envejecimiento. Entre las ideas actuales se encuentran el aumento de la tasa de mortalidad, la pérdida de funciones, la acumulación de daños a lo largo del tiempo, el desarrollo continuo, los cambios relacionados con la edad o, ahora también, el aumento de la edad biológica medida por los relojes epigenéticos. Aunque no hay consenso, todas ellas son válidas y parecen ir de la mano. Sin embargo, debe haber una única característica importante que defina el envejecimiento, pero actualmente no hay acuerdo sobre cuál es esa característica.
Cualquier tipo de intervención para prolongar la vida requiere una forma de medir el rejuvenecimiento. Aún no se ha determinado qué reloj epigenético es el más adecuado para medir la reversión del proceso de envejecimiento. Los relojes se diseñaron básicamente para medir la transición de joven a viejo, pero la transición de viejo a joven no es necesariamente la misma.
Los relojes epigenéticos como criterios de valoración de las pruebas
Los relojes epigenéticos siguen siendo una herramienta eficaz en la ciencia del rejuvenecimiento. Según los investigadores, a corto plazo son más adecuados como instrumento de medición, como una especie de escala epigenética que permite determinar si otras intervenciones tienen éxito. Aunque aún quedan cuestiones por resolver sobre cómo definimos el envejecimiento, cómo medimos el rejuvenecimiento y cómo podría desarrollarse esto económicamente , los relojes epigenéticos son «una verdadera revolución», afirma el investigador biomédico de Harvard Vadim Gladyshev, que califica a Horvath de «héroe». Añade que los relojes representan un gran avance en la cuantificación del complejo proceso de envejecimiento.
En la investigación sobre el envejecimiento en humanos, los relojes epigenéticos podrían ayudar a cuantificar la eficacia de un tratamiento mientras los sujetos aún viven. En otras palabras, cuando los relojes epigenéticos estén lo suficientemente maduros como para que la FDA o la EMA los acepten como criterio de valoración sustitutivo, los investigadores podrían demostrar la eficacia de un fármaco en cuestión de meses midiendo la metilación, en lugar de esperar años para ver cómo afecta el fármaco a la supervivencia. La investigación sobre la longevidad podría avanzar más rápidamente y ya no dependería de la muerte como criterio de valoración principal.
Reprogramación celular parcial
Una de las terapias más prometedoras, y potencialmente más peligrosas, que podrían aprovechar los relojes epigenéticos es la reprogramación parcial de las células. Esta técnica es un poco como domar un caballo salvaje. Si se consigue calmar al animal el tiempo suficiente para montarse en la silla, se podría disfrutar de una cabalgada vertiginosa.
Los factores Yamanaka son cuatro proteínas específicas que regulan la transcripción o expresión de cuatro genes específicos. El investigador de células madre (y posterior premio Nobel) Shinya Yamanaka descubrió que la modificación de estas cuatro proteínas puede transformar una célula diferenciada, como una célula muscular, hepática o renal, en una célula completamente indiferenciada, similar a una célula madre embrionaria. Se denominan células madre pluripotentes inducidas.
Al igual que otros avances epigenéticos, las células madre pluripotentes inducidas tienen una desventaja: son muy, muy buenas formando tumores cancerosos, llamados teratomas. Al igual que las células madre embrionarias, las células madre pluripotentes inducidas tienen el potencial de diferenciarse y convertirse en cualquier cosa.
«El problema con las células madre es que se sacan de su contexto y se elimina el control, el mecanismo de retroalimentación», afirma Horvath. El resultado es «caos, crecimiento caótico». Esto se traduce en una alta tasa de cáncer, lo que supone un gran riesgo para la seguridad.
Pero los científicos han logrado otro avance. Se ha descubierto que las células especializadas pueden revertirse parcialmente. Este proceso devuelve las células a un estado más joven, lo que evita la desdiferenciación, por lo que el riesgo de cáncer es menor. Gracias a los relojes epigenéticos, los científicos disponen de una escala, aunque imperfecta, para medir la eficacia de esta reprogramación parcial. Aunque esta tecnología aún se encuentra en una fase muy temprana, ha demostrado ser prometedora en ratones y ranas.
El enigma del envejecimiento
Y hay una última reserva que Horvath plantea, una especie de dilema científico. «La pregunta es por qué envejecemos. Bueno, tal vez tenga un sentido, que es evitar la transformación maligna . Tal vez envejecemos para suprimir el riesgo de cáncer. Y si se invierte, tal vez incluso se aumente el riesgo de cáncer».
Los resultados de la investigación de Horvath han sido citados casi 90 000 veces. Y él mismo no parece considerar a sus colegas como competidores, sino como representantes de una misión común: descubrir qué lugar pueden ocupar los relojes epigenéticos en la carrera por una vida más larga y saludable. Sin querer establecer un orden de importancia, para él los principales candidatos para el rejuvenecimiento son: la reprogramación celular interrumpida por los factores Yamanaka; los medicamentos senolíticos, que eliminan las células «senescentes» que no mueren cuando deberían; los medicamentos que imitan los efectos de la restricción calórica; la autofagia, que elimina las proteínas dañadas; y la parabiosis, la conexión de los sistemas circulatorios de dos organismos.
En este momento, Horvath está trabajando con una generosa nueva financiación en un campo nuevo y audaz, y es como el niño proverbial en la tienda de golosinas que él mismo ha creado.